Rockstar Games po sukcesie oraz wielu kontrowersjach związanych z pierwszą częścią gry zdecydowało się na stworzenie sequelu w 2003 roku, w którym pierwsze skrzypce gra naukowiec Daniel Lamb, będący uczniem psychopatycznego mordercy.

    Pierwsza część gry pokazywała nam losy skazańca, biorącego udział w morderczym reality show, polegającym na tytułowym polowaniu na ludzi. Manhunt 2 przedstawia zupełnie inną historię, jednak całość stanowi rozwinięcie pomysłów z jedynki.

    Nasz bohater zostaje uwięziony przez tajną organizację Projekt dla której pracował. Naukowiec ten pracował nad nowym rodzajem broni opierającym się na działaniu narkotyków. Wraz z współtowarzyszem siedzącym z nim w zamknięciu udaje się mu uciec. Leo Kasper, współwięzień, jak się okazuje jest psychopatycznym mordercą chcącym teraz dokonać jedynie zemsty. Lamb postanawia dołączyć do niego i staje się jego uczniem.

    Gra po raz kolejny stawia na skradaniu się, a następnie na spektakularnym zabójstwie ofiary. Nowością,  jest możliwość użycia stałych elementów infrastruktury (takich jak instalacja elektryczna) do dokonywania morderstw. Otwarta konfrontacja nie wchodzi w grę – naszą siłą jest działanie z zaskoczenia.